지방산과 정신분열증

들어가면서

인류는 200-250만 년 전에 다른 척추동물에서 진화한다. 50만 년 전부터는 뇌의 무게는 커지기 시작하여, 5-10만 년 전에 이르러 인간의 창조성이 증가한다. 0.5-1.5만 년 전에는 강력한 도시국가가 출현하며, 최근 200년 간에 정신분열증은 증가한다. 인류발전 과정에서 지방(脂肪)의 대사(metabolism) 가 3-5회 변혁이 있었던 것으로 추정된다. 정신분열증이 증가하는 현상은 진화의 결과가 아니라 진화의 원인으로 생각된다.(Vigilant et al 1991, Goldstein 1955, Horai 1995)
사람의 뇌를 건조시키면 그 용량의 60%가 지방산이다.(Horrobin 1998, 1999) 다람쥐와 인간의 경우 체중과 뇌의 무게비교에서 뇌의 비중은 2%이다. 작은 포유류에서는 %가 증가한다.(Crawford & Marsh 1989, Crawford 1992) 아마도 네안델달 인류의 뇌는 현재 인류의 뇌보다 커서 우리의 조상이 아닐 것이라는 주장도 있다.(Trinkaus 1994, Krings etc 1997)
지난 일만 년 간은 뇌의 크기에 변화가 없이 문명이 발달하였다. 뇌기능에 변화가 왔을 것이다. 뇌의 무게 60%를 차지하는 지방산 중에서 20%는 EPA(eicosapentanoic acid), 나머지는 AA(arachidonic acid) 와 DHA(docosapentanioc acid) 이다. 출산 마지막 3개월 간에 임부의 뇌가 3-5% 위축되는 현상은 임부의 모유를 통하여 AA가 아기에게 전해지기 때문이다. 아기의 뇌의 두개골 크기는 AA와 상관관계가 있다.(Kletzko 1992) 자폐아들은 뇌가 크고 윌리암중후군의 아기들은 10-20% 작고 IQ는 50-70 수준이다.(Udwin & Yule 1990)
하나의 뉴론은 다른 뉴론과 1-100만개의 접속을 가지고 있으며, 접속이 많을수록 숙련된 기술을 습득하게 된다. 여기에서 미세접속의 돌기들은 인지질(DHA 과 AA)로 형성되어 있다.
Eaton 등(1985)은 "현재 인류의 유전골격은 4만 년 전 현생인류의 탄생 이래로 변화하지 않았으므로, 인간은 구석기시대의 식생활로 돌아가야 한다."고 주장하였다.
지난 반세기동안 신경정신계 질환(정신분열증, 정동장애, 기타 중추신경계질환)의 연구는 뇌신경전달물질에 집중되어왔다. 이들의 합성, 방출, 재흡수 등 많은 새로운 사실들이 알려지고 새로운 치료약물들이 개발되었으나, 정신분열증에 대한 지난 100년 간의 임상치료결과는 별 차이가 없다. 뇌신경전달 물질은 세포전달체계에서 일차 전달자이고, 이차 신호체계의 전달자는 cyclic neucleotide(c-AMP, cGMP) 등이다.
페니실린과 지방산(EPO)을 병합요법을 시도하여 정신분열증이 호전되었다는 보고가 있다.(1979) Foster(1999)는 뇌의 PG(prostaflandin)을 정상화 시켜야 한다고 주장하면서, 정신분열증에서 glutathion peroxidase 가 결핍되어서 PG형성과 활동이 감소되기 때문이라 하였다. seleno-cystine, glutamine & tryptophan 의 역할이 중요하다고 주장된다. 아마유(亞麻油)와 세레니움(selenium) 복합요법으로 효과를 보았다는 보고도 있다(Rudin,1987) 세레니움과 아드레나린이 길항작용을 한다는 주장도 있다(Peng & Yang,1991).
인체의 모든 막(膜)은 지방산, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스터(ester) 가 중요 역활을 하고 있다. 모든 물질은 지방산이 풍부한 막을 통과하게 된다. 따라서 세포막의 지방산에 이상이 와서 정신분열증이 초래된다는 가설도 가능해 지는 것이다.

정신분열증의 신경발달 개념

A. 신경발달에 이상에 대한 증거들;
Suddath 등(1990)은 해마(hippocampus)에 형태적 이상이 있다고 하였다. 소아의 발달에서 기능적 이상을 주장한 사람들은 낮은 IQ(David et al,1997), 운동기술 저하(Marun,1974), 언어와 단어 기술 발달 저하(Crow, 1995, 1996), 정상주의력 저하(Kieder & Nichols,1979), 사회발달 부족( Fish,1987) 등이 있다. 그 외에도 임신과 출산을 전후로 하여서 체중의 감소, 산소결핍, 기아, 두부크기 감소, 바이러스 감염, 미세한 신체적 이상, 여아에서 발병이 늦고 갱년기 이후에 발병 위험이 증가한다, 겨울 출생자들에서 발병 위험이 높다.
B. 신경발달의 생화학적 근거들;
Glutamate 수용체의 기능 저하설이 있고 지방산대사에 이상이 있다는 주장이 있으며, Glutamate 가 정상작동을 하려면 세포막의 AA 가 정상이어야 한다.

신경의 지방산과 그 중요성
지방산은 세포의 신호(signalling)와 뉴론 말단과 시납스의 형성과 변형에 특히 중요하다. 모든 지방산은 3개의 탄소와 glycerol backbone을 갖는다. 뉴론내에는 수천개의 지방산이 있다. 그 성격의 결정은 head group 에 무엇이 들어가는가에 좌우된다. Sn-1 과 Sn-2(말미의 참조도표) 에 무엇이 붙느냐가 좌우한다. acyl group이라 불리는 지방산들이다. SFA(single fatty acid)는 하나의 탄소 결합으로 직선형이고 견고하며, UFA(unsaturated fatty acid,불포화지방산)는 하나 이상의 이중탄소 결합으로 구성되어서 각을 이루고 굴신(屈伸)이 자유롭다. 뇌의 지방산은 특별히 UFA 3-6개의 이중결합이 풍부하다( n-3 or n-6 혹은 w-3 or w-6 로 표기). 왜냐하면 시납스의 연결, 파괴, 신경전달물질의 방출과정에서 막의 모양변화, 기능 등이 신속히 일어나기 때문이다.
뇌에 유용한 지방산으로는 w-6 씨리즈에서 DGLA(Dihomogamma-linolenic acid) 와 AA, w-3 씨리즈에는 EPA 와 DHA 이다. 이 중에서도 AA & DHA 는 80-90%를 점유한다. 이들 지방산은 막의 구조와 기능에 대단히 중요 역활을 한다. 위의 네 지방산은 망막조직에서는 15-30%를 차지한다.
뉴론내의 세포질과 기타 막들의 정상구조를 위하여 EPA 는 절대적으로 필요하다. EPA가 풍요한 인지질(phospholipid)의 합성과 붕괴없이는, 뉴론은 성장, 발전도 쇠퇴도 할 수가 없다. 더구나 인지질은 수용체, 이온챤넬과 같은 단백질들이 있는 물리화학적 환경을 구성하고 있다. 인지질 환경은 이런 구조의 3차, 4차적 구조를 결정하며 지질환경의 필요환경에 따라서 정량적 방법으로 단백질을 기능적으로 활성화시키기도 한다. 더 나아가서 모든 신경전달물질과 칼슘의 방출, 재흡수는 인지질 구조의 배열에 따라 좌우되는 것이다. 인지질의 본질은 신경전달물질이나 금속이온이 vesicle에서 나가거나 들어오는 것을 조절케 하는 한 요인이기도 하다.
인지질과 지방산의 구조는 뉴론 내에서 세포신호전달체계(cell signalling system)에서 중심적 역할을 한다. PLA2 효소 활성으로 Sn-2 위치에서 지방산이 유리된다. 이들은 여러 세포기능을 조절하게 된다. 지방산은 일반적으로 eicosonoids 라고 불리는 신호체계 분자들(signalling molecules)을 포함한다. 이들은 직접 작용하는 거대한 배열을 갖을뿐 아니라 cyclic neucletides, Ca, protein kinase를 통해 매개되는 간접작용에도 연출되며 뉴론외에서의 지형적 위치에 따라서 좌우된다. Sn-3 에서의 P 유리는 지방산분해효소(PLC)에 의해서 이루어지고, 남은 두 개의 지방산과 글리세롤(diacylglycerol, DAG)과 인산화된 이노시톨분자는 세포신호작용에 관여한다. DAG에서 분해효소(lipase)에 의해 AA 와 DHA로 방출된다. 신경전달물질은 신호체계의 일차 전달자(first messenger)이고, eicosanoid 의 대사물들은 이차적 전달자가 된다,
유전-환경 상호작용을 위하여, 인지질은 뉴론의 구조, 성장, 재구성, 기능에 필수적이다. 환경과 유전이 상호 작용하여 뉴론의 막을 최종적으로 인지질 구조를 결정하게되는 독특한 본질이 있다. 인지질의 합성과 붕괴에 관여하는 효소에는 PL(phospholipase)A1,2,B,C 등이다. 이들은 유전적 조절하에 있고 효소의 이상은 뉴론 인지질의 구조에 이상을 발현케 된다. 필수지방산(Essential fatty acid: Linoleic acid & Alpha-linolenic acid)은 외부에서 섭취하여야만 한다. 만약 부족하게 되면 덜 유용한 지방산으로 대체되어서 문제가 일어나게 된다.
필수지방산은 세포외액에서 신속히 내부로 섭취되는 데 여기에는 이동단백질이 관여하거나 단순삼투로 이루어진다. diffusion 혹은 특정 메카니즘을 통해서 BBB를 통과한다. 알부민과 결합된 지방은 농도차에 따라 diffusion, 중성지방에 결합된 지질은 관련조직의 실핏줄에 있는 지단백효소(lipoprotein lipase)에 의해서 조정된다. 이 효소의 국소농도는 해마에 제일 높고 신피질에도 상대적으로 높다. 이 해마의 효소활동은 신생아기에 가장 높아서 이 때가 해마 인지질로 지방산이 함입되는 가장 중요한 시기로 보인다. 이는 여러 난소와 고환 스테로이드의 영향을 받는 데 사춘기에서는 억압 저하된다. 지단백 유전자는 chromosome 8p 22에 존재한다. 이는 정신분열증 발병 유전자의 가능성이 있는 뜨거운 논쟁점이다. 따라서 이 효소는 정신분열증의 발병에 강력한 후보요인이 되고 있다.
필수지방산은 장에서 섭취되어서 간장과 BBB를 거쳐서 뇌로 들어오는 데, rate-limited process를 거친다. 즉, Linoleic aicd에서 AA(arachidonic acid) 로, Alpha-linolenic acid 에서 DHA(docosahexaenoic acid) 는 5% 이하만 들어온다. 이들의 전환에 관여하는 요인들은 연령, 스트레스, 바이러스 감염, 성별 등에 좌우된다. 만약 전환이 방해되는 경우에는 음식에만 의존하게 된다. EFA가 풍부한 음식에는 계란노른자, 해산물, 야생육(인공육에는 없음) 등이다.
뇌의 지방산은 특히 산화에 예민하다. 자유기 상태로 있을 때는 더 민감하고 효소(PLA)에 노출되면 특히 민감하다. 따라서 적정한 항산화제 공급이 바람직하다. 예를 들면 일차적으로 지용성 항산화제에는 막 내에서 작용하는 비타민 E가있다. 수용성으로는 비타민 C, 기타 요소들로 B-carotene, lipoic acid, ubiquinon, Zn, Se, B6, B3 등이 있다. 지나친 산화가 일어나면 만발성 운동장애(TD;tardive dyskinesia) 혹은 정신분열증이 될 수도 있다. 전통적인 정온제(antipsychotics)는 pro-oxidant 일수도 있다.

정신분열증의 지방산 가설(phospholipid theory)
인지질의 Sn-2 위치에서 불포화지방산들(AA, DHA, EPA & DGLA)의 소실이 가속화 되어서 정신분열증이 발병한다( Glen, Horrobin 1994 ) 경한 손실 때에는 인지질구조의 변화없이 보상작용이 이루어지나 정도가 심하면 막 구성의 실제적 변화가 일어난다.(Horrobin, 1995) 핵심적 지방산의 손실이 증가되면 막의 단백기능변화와 여러 신호체계에 변화가 초래된다. 왜야하면 PLA2 group 의 하나 혹은 여럿의 과활성화가 일어나는 데, 혹은 비정상적인 효소의 변이요인 혹은 PLC 혹은 DAG lipase 의 문제일 수도 있다. 결과적으로 산화과잉이 일어난다.


핵심적 지방산 손실의 증거들;
1) PLA2 활동증가; 정신분열증 환자에서 이 효소의 활동 증가된다.(Gattaz et al, 1990)
2) AA & DHA 수준의 변화; 감소된다.(Glen et al, 1994). Clozapine을 복용 한 정신분열증들에서 적혈구 막의 AA, DHA 수준이 증가효과 있음이 보 고되었다.(Glen 1994, Horrobin 1997)
3) MRI 소견; 치료 않은( naive ) 정신분열증에서 전두엽피질에 인지질 붕괴 증가한 소견을 보인다.(Pettegrew 1991, Williamson 1996)
4) Niacin 투여로 홍조(flushing) 반응 결과; 국소 도포테스트 결과 정신분열 증 환자군에서는 홍조반응이 80%에서 결여된다.(Ward & Glen 1999) 세포 막 AA 농도 수준 저하를 의미한다.(Glen 1996, Horrobin 1997) Clozapine 투여군에서는 적혈구 막에서 AA, DHA 수준이 증가된다. 홍조결여는 AA 가 PG(prostaglandin)D2에 작용하여 세포신호체계 이용도의 표지 역할을 하는 것이다. 정신분열증에서 Glutamate 수용체의 기능이 감소되었다는 의미이다.
5) ERG(electroretinogram) 반응 감소; 망막에는 특히 DHA 풍부. ERG 크기 증가는 신호체계에서 DHA 이용도에 좌우된다. 정신분열증에서는 광선자 극에 ERG 반응이 감소된다, 즉 DHA 이용도가 감소하였음을 뜻한 다.(Warner, 1999)
6) 유전적 이상; Chromosome 1의 PLA2 유전자 이상.(Ramchand et al 1999)
7) 기타 관찰 결과 소견들; 수용체 학설로 이해 안되나 PL 가설로 설명되 는 의견들, 즉 통증의 저항성, 관절염과 기타 염증 질병들의 저항성, 열병 후에 정신병이 호전되는 현상 등은 PL 가설로 설명이 가능하다.

결 론
건강하기 위하여서 필수지방산(EFA)의 섭취는 오메가-6(linoleic acid))와 오메가-3(alpha-linolenic acid) 지방산 비율을 3 : 1 로 유지하는 것이 이상적으로 생각된다. 그러나 선천적인 장애로 인하여 지방대사의 효소인 PLA2가 과잉활동을 함으로써, 뇌 내의 필수 핵심 지방산인 EPA (eicosapentanoic acid)와 DHA(docosapentanoic acid) 이 결여되고, 지방산의 재합성 회복효소, FACL 이 부족하여 결과적으로 뇌 내에는 과잉 산화가 초래되어서 정신분열증이 발병할 것으로 추정된다. 아마도 PLA2 와 FACL 부족은 선천적이거나, 후천적으로 섭취가 부족하여서 발병되는 것으로 보인다. 따라서 핵심 지방산인 EPA를 투여하므로써 뇌 내의 지방산 대사를 회복시키어 치유가 가능할 것으로 생각된다. 난독증과 정신분열증으로 여러 가지 치료접근에 실패한 난치성 환자가 EPA 요법으로 극적으로 호전되었다.(Richardson & Puri 1998)
이 학설의 주창자인 영국의 정신과의사 Dr. Horrobin 은 정신분열증뿐 아니라, 인접 질환인 정동장애(우울증), 난독증, 운동장애, 주의결핍/과잉행동장애, 자폐증, 알쯔하이머씨병, 헌칭톤씨병(무도증) 등으로 그 치료범위의 가능성을 넓혀가면서, 1970년대 이후 지속적인 후속연구로 이 치료접근이 유효함을 입증해 가고 있다.
(부산, 김종길신경정신과의원, www.braindoc.co.kr , jgk4728@hanmail.net)

Main reference; Malcom Peet, Iain Glen, David F. Horrobin MDs
"Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry"(1999)
Published by Marius Press


참조도표; ------------------------------------------------- 지방산의 일반적 구조;



3-carbon glycerol backbone 으로 구성된다. Sn-3의
P 원자에 head group 이 붙는다.


H
I
H- C - O* - Fatty acid(Sn-1)
I
H - C - O** - Fatty acid(Sn-2)
I
H - C - O" - P"" - chCholin Inositol or Serine
H

* the site "Phosholipase A1 and B2" acts into
** the site "Phospholipase A1 and B2" acts into
" the site "Phospholipase C" acts into
"" the site "Phospholipase D" acts into